中医药抗肿瘤作用机制的进展

根据现代药理学研究，主要有两大类抗肿瘤中药：一类是细胞毒药物，即对肿瘤细胞具有直接杀伤作用，主要含有天然抗肿瘤活性成分，可直接抑制肿瘤细胞的生长。第二类是具有免疫增强作用、生物反应调节剂样作用的药物，通过调节脏腑气血阴阳的失衡，改善机体全身的病理状态，增加机体自身的抗病力。有些中药的某类成分属于免疫促进剂，携带特定信息，易被遭受肿瘤细胞作用的机体正常组织所识别，使受损的免疫功能恢复至正常水平。这些中药通过作用于机体的调控物质，相当于中医所说的阴阳二象，针对患者免疫功能状态进行均衡调适，达到抗肿瘤的目的[1]。运用中医药进行抗肿瘤研究须遵循中医的整体观念与辩证论治，在探讨中医药抗肿瘤的具体规律时则须借助现代科技手段从微观方面加以阐述。当前，对中医药抗肿瘤作用的研究已经发展到细胞水平、分子水平甚至基因水平，现将不同中药的作用机制简述如下。

1对肿瘤细胞的作用

1.1诱导细胞分化肿瘤细胞的诱导分化治疗是肿瘤治疗的研究热点之一，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化作为一种潜在的治疗方法已经受到重视。丹参酮对人宫颈癌细胞株（ME180）具有较好的诱导分化作用，经处理后细胞形态向良性分化、生长缓慢、集落形成率明显降低，细胞RNA杂交发现c-myc、Ha-ras癌基因表达明显降低[2]。端粒酶是一种特殊的逆转录酶，为RNA和蛋白质的复合体，它可弥补染色体由于细胞分裂出现的末端进行性缩短，使细胞无限增殖，导致肿瘤发生，故而，可将端粒酶视为肿瘤细胞增殖的指标。苦参碱处理的人白血病细胞株K562，形态趋向红细胞系分化，同时端粒酶活性明显降低[3]。

1.2促进细胞凋亡促进肿瘤细胞凋亡是许多中药杀伤肿瘤细胞的重要途径之一。许多抗肿瘤中药对细胞周期有特异的阻断作用，这种作用受多种基因精确又复杂的相互调控，最终通过这些基因表达的蛋白质实现对细胞增殖表型的直接调节[4～6]。大多数抗肿瘤中药为细胞周期特异性药物，主要杀伤处于增殖期的细胞，特别是S期和M期细胞。还有的中药通过抑制DNA合成过程中所需的DNA拓扑异构酶和DNA聚合酶活性，干扰DNA复制、抑制DNA合成，最终抑制肿瘤细胞生长。根据丹参酮抗肿瘤细胞的实验结果[2]，丹参酮的抗肿瘤机制可能是抑制DNA聚合酶活性，阻止细胞进入S期，从而抑制肿瘤生长。抗肿瘤方剂（当归补血汤：黄芪、当归等）能明显诱导p53蛋白高度表达，当p53蛋白表达量增高到一定程度后，可以经过信息传递系统途径使细胞周期阻滞于分裂期[7]。大蒜油可促进人胃癌BGC-823细胞的抑癌基因p53表达，抑制细胞恶性增殖、诱导肿瘤细胞凋亡[8]。淫羊藿苷能使凋亡相关基因bcl-2、c-myc表达下降[9]。As2O3对bcl-2基因的表达，无论从RNA水平还是蛋白质水平都有下调作用，已被用于治疗急性早幼粒细胞白血病[10]。这些发现为应用促进细胞凋亡中药治疗恶性肿瘤提供了有利的依据。

1.3调节细胞信号传导通路机体内任何化学物质如激素、神经介质、生长因子以及各种药物分子，都不能直接进入细胞内部产生效应，而必须通过和细胞相关受体结合，经信号转换，把信息传递到靶部位产生作用。因此，从信号通路的角度研究中医药抗肿瘤机制，具有重要的理论意义和实际价值。黄姜素通过抑制蛋白质激酶、酪氨酸激酶活性以及花生四烯酸代谢，阻碍细胞的信号传导，从而触发肿瘤细胞凋亡。某些中药所含的槲皮素诱导肿瘤细胞凋亡的机制与蛋白激酶C（PKC）、cAMP等信号分子有关：PKC可拮抗糖皮质激素诱导的胸腺细胞凋亡，槲皮素作为PKC的拮抗剂，能逆转这种作用。许多实验和事实表明，信号系统的信息传递与调节很可能是中西药对肿瘤细胞作用的共同物质基础之一[7]。

1.4直接杀伤肿瘤细胞许多中草药及其有效成分可通过抑制细胞增殖的物质基础，如DNA、微管和其他相关性酶，影响肿瘤细胞分型以及蛋白质合成，起到直接杀伤甚至杀灭肿瘤细胞的作用。DNA引物酶——多聚酶α以复合体形式存在于细胞核中，其功能是完成引物的合成及延长，肿瘤细胞内DNA复制十分活跃，此酶复合体的活性也明显高于正常细胞。绿茶提取物可与DNA引物酶——多聚酶α复合体非竞争性结合，改变酶的空间构象，减弱酶杀伤活性，达到杀灭肿瘤细胞的目的[11]。大蒜油对人胃癌BGC-823细胞也有直接破坏、杀伤的作用[8]。

1.5逆转肿瘤细胞的多药耐药肿瘤细胞对多种抗肿瘤药物产生交叉耐药性是造成肿瘤治疗失败的主要原因之一，而产生交叉耐药的根本原因在于肿瘤细胞内含有多药耐药基因，其编码的P-糖蛋白（Pgp）高表达是产生多药耐药（MDR）的主要机制。逆转MDR已成为治疗肿瘤的一个方向，也是个涵待解决的重要问题。在体外实验中有人从中药制剂筛选出Ans-11、Fww-13、Tul-17三种中药逆转剂，都能明显增强多药耐药细胞对抗肿瘤药物的敏感性，有效逆转Pgp高表达人卵巢肿瘤细胞SKVLB对长春花碱的耐药性。由于钙离子通道阻滞剂也具有逆转多药耐药作用，它们能与P170蛋白结合，使细胞内药物浓度增高，起到抗肿瘤作用，因此推测中药的抗多药耐药或许具有钙离子通道阻滞剂样作用[7]。

2调节机体免疫功能状态

机体免疫系统具有限制肿瘤细胞生长的能力，通过改变宿主对肿瘤的生物反应，调节机体细胞和体液免疫功能，在肿瘤治疗中已经受到医学界的关注。中药对荷瘤机体的免疫调节作用是较为重要的抗肿瘤机制之一。荷瘤状态下，T细胞功能不全和受抑制使机体抗肿瘤能力下降，表现为T细胞数量减少、功能改变、T细胞亚群比例失调。随着肿瘤生长，总T细胞和Th细胞进行性下降、Th/Ts下降，其中Th细胞下降与肿瘤生长加速、扩散相一致，Ts上升伴有肿瘤的转移和扩散。有些补益类中药能诱导细胞因子如IL-2、IFN-γ、TNF-α等释放，促进淋巴细胞转化、调整T细胞亚群比例、提高NK、LAK细胞活性、提高CTL的攻击力、增强肿瘤细胞的免疫原性，使其更易遭到攻击，并使之失去转移能力而崩解。例如六味地黄汤能保护血红蛋白、白细胞、血细胞板功能，保护NK细胞活性，增强T、B淋巴细胞转化，提高肿瘤细胞内cAMP含量，增强机体单核巨噬细胞系统的吞噬功能，促进脾淋巴细胞的增殖能力，提高血中淋巴细胞数量等[12]；地黄多糖可拮抗肿瘤细胞对NK细胞活性的抑制作用，改善IL-2分泌，显著提高CTL细胞活性，有效阻止CD4+T、CD8+T细胞比值上升，使具有杀伤功能的CD8+亚群处于优势地位，发挥对肿瘤的杀伤效应[13]。

3作用于肿瘤血管

肿瘤血管生长迅速、紊乱，且分布十分丰富，肿瘤细胞的增殖、转移都与血管生长关系密切，破坏肿瘤血管是抗肿瘤治疗的重要内容。红素（从雷公藤根部分离出的一个生物活性单体）可对新生血管从多方面产生抑制作用；抑制血管内皮细胞增殖，抑制血管内皮细胞形成血管的能力、抑制血管内皮细胞迁移等[14]。有的活血药可阻止肿瘤区纤维蛋白原沉积，利于药物或免疫活性物质进入肿瘤细胞内部，甚至可以直接使肿瘤细胞变性、坏死、改善肿瘤细胞乏氧状态，增强其对放、化疗的敏感性。虎杖、穿山甲可促进纤溶、抑制血小板聚集、改善微循环，使转移灶内新生毛细血管退化。国外关于抗肿瘤血管生成的研究已进入分子水平，而中医药对肿瘤血管作用的研究还不够深入[7]。

4抗突变作用

致癌与致突变存在的密切关系，大多数致突变物质都具有致癌作用，比如强氧化性自由基损害正常细胞、导致细胞突变，就是肿瘤发生的原因之一。固金片（人参、田七、绞股蓝等药材组成的复方制剂）能促使超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽、过氧化物酶活性提高，抑制自由基造成的损伤，发挥抗肿瘤作用。姜黄素自然产生的酚和抗氧化剂对不同致癌因子、致突变因子都有抑制作用，可以增强DNA的稳定性，保护DNA免受氧化损伤[15]。

5展望

中药的抗肿瘤作用越来越得到国际社会的承认，它的新进展很多，而且作用机制还有很多有待于去发现、探索。在已发现的抗肿瘤药物中，中药具有作用机制和化学结构独特、时间持久、多靶点、多途径、抗肿瘤谱广、毒副作用轻等优点，是多方向、多途径、交叉发挥抗肿瘤作用等特点，对于提高肿瘤患者的治疗成功率及改善肿瘤病人的生存质量、延长生命方面都有显著疗效。中药诱导肿瘤细胞凋亡是近年来国内外研究的热点之一，这些研究一方面可以揭示中药抗肿瘤的作用和机制，进而寻找到新的更有效的抗肿瘤药，提高恶性肿瘤的治愈率；另一方面也可以进一步提示肿瘤的发生与发展的机制，进而更有效地控制恶性肿瘤的发病率。然而，目前对中药抗肿瘤作用研究得还不够具体，对机制的阐明也欠深刻，应用范围还不明确，虽然对中药及复方抗肿瘤作用在分子生物学水平上进行了广泛的研究，但应该有计划、有目的的与手术治疗、放疗、化疗相结合，以期减少不良反应，提高远期疗效，使中药及复方对肿瘤的预防和治疗的某些方面发挥其独特的优势。总之，中药对肿瘤的治疗具有巨大的潜力和不可替代的优势，随着现代免疫学和分子生物学技术的发展，中药抗肿瘤的作用机制会被进一步揭示，我们应该积极采用国内外最有效的方法加深中药抗肿瘤机制的基础和临床研究，为中医药抗肿瘤研究创造更可喜的成绩。