NF-κB的生物学特性及其与肝脏病的关系

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NF-κB是一种广泛存在于体内细胞的核转录因子,调节细胞因子、趋化因子、生长因子、粘附分子、免疫受体基因的表达,影响机体内的细胞分化、免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤生长等多种生物学功能。研究表明NF-κB信号通路的过度活化与人类疾病的发生关系密切,因此受到科学界的广泛关注。

1NF-κB的结构与功能

NF-κB即核因子kappaB(nuclearfactordappaB,NF-κB)是1986年由Sen和Baltimore首次鉴定的调节小鼠B淋巴细胞中发现一种能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子B位点特异结合的核蛋白因子,后来发现它广泛存在于各种类型的细胞的核转录因子,故将其命名为核因子-κB(nuclearfactordappaB)[1]。作为一种快反映转录因子,参与多种细胞因子、趋化因子、生长因子、粘附因子、氧化应激相关酶等基因的表达现已明确,在脓毒血症的发生发展中,NF-κB是LPS通道的细胞信号转导途径的枢纽,发挥着核心作用。

1.1NF-κB家族的结构与功能

NF-κB家族共有5个成员,它们分别是RelA(p65)、RelB、c-Rel、P50和P52。上述所有成员的N端都拥有一个由300个氨基酸组成的Rel同源域(relhomologydomain,RHD)内含DNA结合区、二聚化结构域和核定位信号区(nucleartranslocationsignal,NLS),分别具有与DNA序列上的κB基序(κBmotif)结合、与同源或异源亚基形成二聚体、与NF-κB抑制蛋白(inhibitor-κbinding,IKB)家族成员结合的功能。

通常所指的NF-κB是由p65和p50组成的异源二聚体(p65/p50),细胞处于静息状态时,NF-κB二聚体通过非共价键形成与IkB结合于细胞质中呈无生物活性[2],它是NF-κB/Rel家族成员所形成的二聚体中最常见的一种,也是含量最丰富的一种,几乎存在于所有细胞中。该二聚体与其相应的κB基序(5‘GGGRNNYYCC3’)结合的亲和力非常高,主要参与和κB基序的结合。其P50亚基主要参与和κB基序的结合,P65亚基则有下述两个重要功能:①利用其C端的TAD增强靶基因的转录激活;②与各种IkB成员直接偶联。

IkB家族共有6个成员,它们是IkBα、IkBβ、IkBε、Bcl-3、IkBγ、IkBδ。它们共同的结构特征是:N端为信号反应区,C端含有3~8个保守的锚蛋白重复基序,形成与NF-κB亚基RHD结合的位点。当细胞处于静息状态时,NF-κB二聚体通过非共价键形式与IkB家族成员结合,以无活性的三聚体形式存在于细胞质中。其与NF-κB结合的特点如下:①不同的IkB优先抑制不同的NF-κB/Rel二聚体;②在细胞核内,IkBα抑制NF-κB与DNA结合的能力较IkBβ和IkBε强;③IkBα与炎症及感染的发生有关。

1.2NF-κB的激活

NF-κB活性既可以是组成性的,也可以是诱导性的。组成性活性是指成熟的B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞、神经细胞等极少数细胞,在细胞处于基础状态时细胞质中存在的一定程度的NF-κB活性。诱导性活性是指存在于绝大多数细胞质中的无活性的NF-κB可以被各种内源性或外源性因素激活,变成有活性的NF-κB。在脓毒血症发生时,LPS通过它们各自膜受体的介导将感染信号传递到细胞内,通过细胞内多级信使的接力传导,使无活性的P50/P65/IκB三聚体上的IκBα亚基的Ser32和Ser36残基磷酸化。在泛素连接酶的作用下,已磷酸化的IkBα进一步泛素化,旋即发生构象改变,被ATP依赖性26S蛋白酶体识别并降解,于是受IkBα抑制的NF-κB游离出来,成为有活性的NF-κB,它迅速穿过核孔,进入细胞核内。

2NF-κB与肝脏疾病

2.1参与肝脏炎症反应

NF-κB作为重要的转录因子,调控的基因可以编码急性反应蛋白、细胞因子和细胞粘附分子等其中包括肿瘤坏死因子α和β(TBF-α,β)、粒/巨噬细胞集落刺激因子(GCSF)、白介素6(IL-6)、细胞间粘附分子(ICAM)等[3]。而NF-κB通过调控它们的转录过程,直接参与肝脏的急性和慢性炎症。由于肝脏慢性炎症最终会因各种因子不断激活HSC生成细胞外基质从而发展成肝纤维化和肝硬化,而研究发现NF-κB与纤维化形成过程中HSC的活化并不直接相关,因此减低NF-κB的水平或活性,可能会显著减轻炎症反应引起的肝损伤。

2.2促进肝脏再生

Cressman发现大鼠肝脏被部分切除几分钟后,在剩余的肝脏中NF-κB很快活化,这是在再生肝脏中最迅速的反应之一[4],在术后30分钟NF-κB达到高峰,1小时后消退。有研究表明,缺乏TNF受体的小鼠部分肝切除后,其肝脏产生的NF-κB没有增加,并且肝脏再生亦不明显[5]。据推测NF-κB参与肝细胞再生过程可能通过相关调控基因TNF-α、IL-6的表达而介导,NF-κB活化启动TNF-α的转录并表达,NF-κB与KC的TNFR结合,促进IL-6的分泌,IL-6介导STAT3的活化而促进肝细胞再生。

2.3促进肝纤维化的发生

HSC在肝纤维化、肝硬化的过程中发挥着重要作用,有研究表明氧化应激在肝纤维化HSC活化的过程中起了重要的作用[6],氧化应激可以刺激HSC的增生,转化为α-SMA阳性的肌成纤维细胞。另有研究表明降低TGFβ1(转化生长因子β1,一种主要的促纤维化细胞因子)蛋白的表达可抑制实验性大鼠肝纤维化[7]。静止的HSC向活化的HSC转化时,NF-κB的结合活性增加,CC14或CC14加乙醇造成的肝纤维化模型中NF-κB的活性也增加。NF-κB可能通过诱导纤维化因子、组织转谷氨酰胺酶(tTG)等基因的表达,介导肝纤维化过程。刘诗权等实验证明通过EGB(银杏叶提取物)可抑制氧化应激、降低TGFβ1mRNA的表达,从而抑制NF-κB诱导的HSC的活化而阻断肝纤维化的发生[8]。在治疗肝纤维化的药物中,维生素E可能通过清除氧自由基,抑制NF-κB的活化。糖皮质激素可诱导IkB的基因表达,而甘草甜素可抑制糖皮质激素的代谢,通过糖皮质激素样作用提高胞浆内IkB的水平,而抑制NF-κB的活化。

2.4在肝脏中的抗凋亡作用

Beg等证明缺乏NF-κB亚基p65/RelA的大鼠在胚胎形成的第15天死于大片肝细胞凋亡[9]。此后,他又用TNF-α处理RelA亚基缺陷鼠的成纤维细胞和巨噬细胞,细胞的生存率显著降低,而RelA阳性细胞不受影响。这提示了NF-κB的抗凋亡作用,而且RelA亚基缺陷的NF-κB抗TNF-α诱导的凋亡能力丧失。Wang等将NF-κB的抑制分子IkB-α的第32、36位的丝氨酸突变成丙氨酸而形成超抑制物,从而抑制了IkB-α的磷酸化和降解。这又有力的证明了NF-κB具有抗凋亡的作用。目前对于其在抗凋亡作用机理还不清楚,人们推测当细胞受到凋亡信号的刺激后,NF-κB与它的抑制物解离后进入细胞核,激活抗凋亡基因以及它的一些靶基因。

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