卡铂方案治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌

【摘要】目的：观察多西他赛联合顺铂（或卡铂）方案对蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者的临床疗效及毒副作用.方法：40例蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者，采用多西他赛75mg/m2静滴，第1日，给予顺铂30mg/m2静滴，第1～3日（或卡铂按AUC5计算，静滴，第1日），28d为1周期，2周期后评价疗效，有效者化疗4周期以上.结果：40例中完全缓解4例，部分缓解18例，稳定9例，进展9例，总有效率为55%（22/40）.主要毒性反应为恶心、呕吐、骨髓抑制.结论：多西他赛联合顺铂（或卡铂）方案治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌疗效较好，不良反应可耐受.

【关键词】乳腺肿瘤；多西他赛；顺铂；卡铂；化疗

0引言

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，术后复发转移的患者为数不少，治疗仍以化疗为主，而大多数患者在辅助治疗和复发转移后使用了蒽环类药物，导致了蒽环类耐药的比例大大增加，如何选择进一步治疗非常棘手.多西他赛（DXL）被认为是治疗晚期乳腺癌最有活性的抗肿瘤药物.铂类药物在实体瘤中已经广泛应用，对耐药晚期乳腺癌治疗也有一定的优势，我科2004?12/2006?08应用DXL联合顺铂（或卡铂）方案治疗40例晚期乳腺癌获得较好疗效.

1对象和方法

1.1对象全组共40例.诊断标准为：病理或细胞学证实的晚期乳腺癌患者；含蒽环类药物的方案治疗后1a内复发的乳腺癌或转移后采用蒽环类药物治疗使疾病进展的；蒽环类开始有效，继续治疗时疾病进展；年龄＜70岁，karnofsky评分＞70，预计生存期超过3mo；有客观肿瘤指标可评价疗效，血常规、肝肾功、心电图等正常.均为女性，年龄20～70（中位51）岁，其中绝经前17例（42.5%），绝经后23例（57.5%）.病理分类：浸润型导管癌16例，单纯癌13例，髓样癌6例，硬癌5例.雌激素受体（ER和/或PR）阳性15例，阴性17例，不祥8例.其复发转移灶均经CT,MRI,ECT,彩超或病理等确诊，其中1个部位转移11例，2个或2个以上部位转移29例，按TNM国际分期标准，均为IV期.

1.2方法国产DXL（艾素，江苏恒瑞医药公司生产）75mg/m2静滴1h,第1日，给予顺铂30mg/m2静滴，第1～3日（或卡铂按AUC5计算，静滴第1日），用顺铂时适当水化，28d为1周期.应用DXL前1d始口服地塞米松片15mg，1次/d，连用3d，并在DXL前半小时静滴甲氰咪胍0.6，肌注异丙嗪25mg.化疗期间行心电监护和血压检测，并每周复查血常规2次，白细胞＜3.0×109/L者使用粒细胞集落刺激因子（G?CSF），连续应用2个周期后评价疗效，如果肿瘤稳定、完全缓解（CR）或部分缓解（PR）则继续用药至4个周期.

疗效标准按WHO实体瘤近期疗效评价标准进行评定，分为CR，PR、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR为有效，疾病进展时间（TTP）指从化疗开始至病情复发或进展的时间.生存时间指从化疗开始至死亡或末次随诊时间.毒性反应按WHO标准分为0～IV度.

统计学处理：采用χ2检验，P＜0.05为有统计学意义.

2结果

2.1近期疗效全组患者均完成2个周期以上的化疗，共计化疗138个周期.其中CR4例、PR18例、SD9例、PD9例，总有效率（CR+PR）为55%，中位疾病进展时间（TTP）8.1mo，中位生存时间（MST）18.2mo，近期疗效与相关影响因素见表1.

表1近期疗效与相关影响因素（略）

CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：稳定；PD：进展.

2.2不良反应本组毒副反应以胃肠道反应和骨髓抑制最为常见，恶心、呕吐发生率70%，其中仅有2例发生III度呕吐，无IV度呕吐发生.贫血和血小板减少主要为Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少发生率为42.5%，均给予G?CSF对症治疗.其它较常见的为末梢神经炎，Ⅰ～Ⅱ度发生率为22.5%，肝肾功能异常Ⅰ～Ⅱ度发生率为20%.比较少见的是便秘、口腔炎和水钠潴留.其中1例出现I度过敏反应，经对症处理后缓解，无治疗相关性死亡(表2).

表2DXL与顺铂/卡铂联合化疗的不良反应（略）

3讨论

在晚期转移性乳腺癌的治疗中，主要治疗手段仍然是联合化疗，而蒽环类药物因受累积心脏毒性、辅助治疗中广泛应用以及耐药的影响，不适合作为主要治疗用药.因此，对于辅助治疗失败、出现复发和转移的患者选择有效的解救方案，对于延长患者的生存期至关重要.

紫杉类药物是晚期乳腺癌解救治疗中最有效的药物之一［1］.DXL是一种半合成的紫杉类抗肿瘤药物，具有强大的细胞毒性作用.它通过促进小管聚合成稳定微管并抑制其解聚使游离小管的数量减少，从而抑制肿瘤细胞的分裂.研究表明，DXL比紫杉醇更容易被细胞摄取，且在细胞内滞留时间更长［2］，因此抗肿瘤活性高于紫杉醇.DXL单药治疗转移性乳腺癌的临床试验表明，对既往治疗过的转移性乳腺癌有效率为32%～58%，对蒽环类耐药的转移性乳腺癌有效率32%～57%［3］.铂类药物因无明显的心脏毒性，近年来在乳腺癌的治疗中受到重视，顺铂是第一代铂类化合物，是细胞周期非特异性药物，可作用于细胞周期的任意时相，尤其对有丝分裂及DNA合成期作用更强.过去认为顺铂对乳腺癌的治疗效果不理想，但是体外试验发现在HER?2/neu过表达的细胞系中，顺铂与其单克隆抗体?赫赛汀有协同作用［4］.卡铂是第二代铂类抗肿瘤药物，其作用机制与顺铂相同，但消化道反应、肾毒性均较轻，而骨髓抑制明显.研究发现，在蒽环类失败的MBC中紫杉类药物联合顺铂应用可提高疗效［5］.Maiche等［6］应用紫杉醇联合顺铂治疗32例难治性转移性乳腺癌，其有效率达50%.傅强等［7］报道，用紫杉醇联合顺铂治疗对多柔比星耐药的24例晚期乳腺癌患者有效率为37.5%.我们应用DXL联合顺铂（或卡铂）治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者，结果总显示有效率为55%，中位生存时间18.1mo.从影响化疗的因素分析，绝经前后均有较高的有效率，分别为52.9%和56.5%，单个转移部位的有效率高于多个转移部位，另外受体阴性的有效率低于阳性率，浸润性导管癌有效率高于其它病理类型，但组间内比较均P＞0.05，可能与病例数偏少有关，有待于进一步扩大病例研究.

本组方案不良反应主要是骨髓抑制和消化道反应，其中Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少发生率为42.5%，除与DXL和（或）卡铂的剂量限制性毒性外，与既往接受多程化疗、骨髓功能减低也可能有关，在临床应用G?CSF的支持治疗下，患者均能完成治疗，无蓄积性毒性.恶心、呕吐发生率达70%，与顺铂的消化道毒性反应有关，经对症处理后均能耐受.其他口腔炎、水钠潴留、肝肾功能异常等经相应处理后能尽快恢复.

综上所述，DXL联合顺铂（或卡铂）方案治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌有较好的疗效，且不良反应可以耐受，值得临床进一步推广.