临床试验注册制度与循证医学

【摘要】本文介绍了当前新药临床试验，院内制剂、上市后药物临床试验及其他类型临床试验的管理情况，世界卫生组织临床试验注册平台的结构和运作机制以及全球临床试验注册制度的建立概况，中国临床试验注册中心和中国临床试验注册与发表协作网及其运作机制;提出以循证医学基本思想作为临床试验研究者的思想和行为准则是临床试验真实性的内部保障系统。

【关键词】临床试验

2007年1月1日，中国临床试验注册与发表协作网的52家成员期刊开始实施优先发表已注册临床试验进而逐步过渡到只发表注册临床试验。这标志着我国对临床试验质量已从关注、批判性关注进入实质性规范化管理阶段。我国临床试验注册制度是按照世界卫生组织国际临床试验注册平台(WHOInternationalClinicalTrialRegistrationPlatform，WHOICTRP)的标准与全球同步建立和实施。

1临床试验注册的类别

1.1新药临床试验注册与管理新药临床试验统归各国政府药品管理部门管理，我国由国家食品药品管理局(StateFoodandDrugAdministration，SFDA)注册和管理，注册目的是批准新药上市，属于法定强制性注册。我国SFDA将新药分为中药和天然药物、化学药品以及生物制品三大类，各大类根据创新程度和形式不同又分为11～15个亚类，各大类中的亚类大致可分为创新药、在创新药基础上增加新结构的药物、结构不变仅改变给药途径如将口服剂改为注射剂的药物、结构和给药途径均不变仅改变剂型如将颗粒剂改为片剂、增加新的适应症等。所有类型新药均需进行相应各期包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验和部分有限样本的Ⅳ期临床试验，研究目的是评价新药的有效性和安全性。新药生产厂家必须先在SFDA注册、申请临床试验批文，SFDA审查并注册后签发同意进行临床试验的批文，厂家持此批文选择经SFDA认证的国家药物临床试验基地，按《药物临床研究质量管理规范》(GoodClinicalPractice，GCP)要求实施，由临床试验基地设计和组织各期临床试验的实施、资料分析、试验报告撰写;在设计完成后，临床试验基地必须通过各单位伦理委员会的批准才能在相应单位实施。Ⅲ期临床试验完成后，厂家将所有资料包括实验报告提交SFDA，通过审查后才能获得生产和上市许可证。临床注册的类别及具体管理程序见表1、图1。

表1临床试验类别和注册管理分类(略)

图1新药从研发到上市以及医院内制剂的管理程序示意图(略)

GLP:GoodLaboratoryPractice，《药品非临床研究质量管理规范》;GCP:GoodClinicalPractice，《药物临床研究质量管理规范》;GMP:GoodManufacturePracticeforDrugs，《药品生产质量管理规范》。

药物生产厂家关注的是拿到批文和许可证，而不一定是在医学期刊上发表。加之新药研发涉及商业秘密，即使是阳性结果的临床试验的敏感信息，如药物成分和测量指标等，厂家一般不愿公开，阴性结果的临床试验信息就更是难觅其踪。因此，虽然我国每年审批的各类新药总和数以万计，但医学期刊上发表的临床试验论文中，各类新药临床试验只占很小比例。我们调查了从1994年到2005年发表的3500个标称“随机对照试验”的报告，新药临床试验不到60个，仅占1.4%。如果连同非对照和非随机对照的所有临床试验论文计算在内，新药临床试验论文所占的比例则更小。新药研发能力名列世界前列的美国每年经FDA审批的新药仅100余种，在临床试验中的比例也很小。以中药为主的医院内制剂论文在标称“随机对照试验”的论文中约占3%，院内制剂近年已逐步纳入各级FDA管理[1]。

1.2上市后药物和其他类型临床试验的注册与管理上市后药物临床试验指新药上市后到撤市前全过程的临床试验，包括上市后药物临床试验、临床医师自拟课题临床试验和各种基金支持(包括各级政府和各单位立项)课题的临床试验等。目前大多由临床医师自拟，为其学术目的而进行，少数为药物生产厂家组织实施的Ⅳ期临床试验或商业性临床试验。新药研发阶段的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验由于研究规模和时间有限，存在安全性问题，有效性或适用性不一定能反映出来，如“反应停”造成“海豹肢”畸形就是在药物上市后数年才被发现，而上市后药物临床试验是在真实临床条件下对广大患者使用的药物的有效性、安全性以及临床和药物经济学等进行研究，具有极为重要的价值。各种基金支持的临床试验都是研究者申请，基金会或政府审批立项的课题，如艾滋病防治、地方病防治和结核病防治等，目的是为某些重大疾病和疑难疾病的临床防治提供决策研究证据。我国对中医实行特殊扶持政策，如中医师自拟方不需通过新药申报，可直接进行临床试验，此类试验在临床研究论文中也占很大比例。上市后药物临床试验主要关注科学问题和社会问题，占医学期刊发表临床试验论文的98%以上，可见，研究人员非常重视论文发表。我国每年发表的这类临床试验论文数以万计，全球达数十万，成为系统评价证据的主要来源。这类临床试验在全球范围内都没有纳入法定注册管理。

2WHO国际临床试验注册平台的结构特点和功能

临床流行病学、循证医学和Cochrane协作网批判性地审视公开发表的临床试验报告时，发现其研究设计的严谨性和实施的严格性取决于研究人员和期刊编辑人员的学识和职业素养。按照目前公认的质量标准，绝大多数都存在报告质量问题。如我们所调查的1999年～2005年国内发表的3500个标称“随机对照试验”的报告均未详细描述如何实施随机分配。通过电话采访作者，确认其中仅7%左右采用了正确的随机分配方法，绝大多数作者错误地理解随机和随机分组。我们用临床试验报告的统一标准(ConsolidatedStandardsofReportingTrials，CONSORT)评价这仅有的7%真正随机对照试验时，发现只有个别的文章满足CONSORT标准的80%，绝大多数只满足其标准的30%～60%，许多重要的设计和实施信息均无从了解。报告质量问题会导致难以准确评估方法学质量和实施质量，最终导致难以准确评价试验结果的真实性。不准确的临床试验信息增加了误导医疗卫生决策的可能性，错误的临床试验结果会极大地影响医疗卫生服务的质量，对为医学事业做出重要贡献的受试者极不尊重和不公平，也对广大人民群众的健康极不负责。21世纪初，活跃在Cochrane协作网内的一些著名学者提出临床试验透明化的主张[2]，指出应将药物开发者、临床试验设计方案、临床试验实施者和试验结果等信息公之于众。置于公众监督之下可使任何人都能够很容易核实感兴趣药物的试验情况，不让假研究和假资料有可乘之机。一批以临床试验透明化为目的的大学或研究机构在现有人才和研究条件下已成立临床试验注册中心，如中国临床试验注册中心、澳大利亚-新西兰临床试验注册中心、英国国际临床试验注册中心以及日本国家临床试验注册中心等。国际期刊编辑委员会首先采取措施配合临床试验注册制度的建立和推广，2004年发布了在其成员期刊上只发表已注册临床试验的宣言[3]。在2004年全球卫生研究论坛高层会议上，各国卫生部首脑一致同意由WHO领导全世界的临床试验注册并发表了《墨西哥宣言》。随后，WHOICTRP项目正式启动筹建。

WHOICTRP及其全球网络将由WHOICTRP和若干一级注册中心(primaryregister)组成。WHOICTRP的主要功能是制定全球临床试验注册的统一标准，培训一级注册中心工作人员，认证所有一级中心的国际统一接口，颁布唯一的国际临床试验注册号等。一级注册中心是从各国现有的480多个注册中心筛选和认证产生，要求必须是国家级的注册中心并能审理和管理国际申请。一级注册中心将直接与WHOICTRP接口，负责受理注册申请，审理并管理二级注册中心送审的注册申请。由于是受理审核临床试验注册申请并进行管理的主要机构，故一级注册中心的数量很少，条件要求也非常高。目前，WHOICTRP正从全球注册中心中选择合作者，认证一级注册中心。WHOICTRP及其全球网络结构见图2。

图2WHOICTRP与全球临床试验注册中心关系示意图(略)

WHOICTRP及其全球临床试验注册中心协作网要求在全球任何地方都能从WHOICTRP及协作网成员单位网站免费查询已注册的所有临床试验。试验信息将分两步公开，第一步公开试验设计的方案信息，包括临床试验题目、经费来源、实施者信息、试验药物和对照药物名称等20个项目，第二步在试验完成若干时间后公开试验结果。

3中国临床试验注册中心和中国临床试验注册与发表协作网

卫生部中国循证医学中心和中国Cochrane中心(ChineseCochraneCentre)是全球最早参与临床试验注册活动和建立临床试验注册中心的单位之一，也是最早签署渥太华宣言的单位之一。中国临床试验注册中心(ChineseClinicalTrialRegister，ChiCTR)于2004年开始筹建，2005年开始受理注册申请。2006年12月1日，WHOICTRP在日本神户WHO中心召开了由来自9个国家的9个临床试验注册中心、WHOICTRP秘书组以及科学指导委员会参加的工作会议，ChiCTR是参会的9个中心之一，并成为WHOICTRP合作者。中国的临床试验注册必须担负起提高我国临床试验的设计质量和实施质量的重任，绝非简单登记和网上发布。ChiCTR所在的四川大学华西医院是我国临床科研方法学和循证医学的发源地和主要培训基地，ChiCTR依托卫生部中国循证医学中心、中国Cochrane中心和国际临床流行病学网华西资源与培训中心(INCLENCERTC)的人才、研究和方法学支撑平台。为了保证临床试验的注册率和提高报告质量，我们还联合48家核心期刊(现增至52家)于2006年4月发起成立了中国临床试验注册与发表协作网，并于6月发表了“创建中国临床试验注册与发表机制的宣言”(成都宣言)[4]，标志着我国临床试验注册和公告制度的正式实施。中国临床试验注册与发表机制是我国独创的一种多功能高效机制，由医学期刊、ChiCTR、中国循证医学中心/ChineseCochraneCentre/INCLENCERTC组成的技术支撑平台三部分组成，从临床试验的入口和出口对临床试验质量严格把关。ChiCTR负责临床试验注册，同时指导完善这些临床试验的设计，提供中央随机和隐蔽分组服务，指导试验报告和论文写作。医学期刊作为临床试验的出口，负责监督临床试验的注册，与ChiCTR共同指导试验报告、论文的写作及发表[4，5]。中国临床试验注册与发表协作网的运行机制见图3。

图3中国临床试验注册与发表机制示意图(略)

4以高度的社会责任感保证临床试验质量

临床试验注册是一种透明化机制，它与临床科研方法学共同构成保证临床试验真实性的外部保障系统。临床试验方法学家、WHOICTRP和全球临床试验注册中心是从方法学和制度上尽量完善这种外部保障系统，使临床试验的实施有章可循，尽可能减少一切人为或非人为的偏倚对临床试验真实性的影响。除了完善的外部保障系统外，临床试验真实性还决定于一个最重要的因素，即临床试验的实施者。相对于外部保障系统，临床试验实施者对临床试验真实性的影响往往是决定性的。因此，我们倡导以循证医学的基本原理———社会责任、人道主义和专业技能[6]作为临床试验研究者的思想和行为准则，使其成为临床试验真实性的内部保障系统。临床试验研究人员应该具有以下几个基本认识。(1)医疗卫生事业关系到全人类的福祉，临床试验质量更是关系到医疗卫生事业能否给人类提供高质量服务的关键环节之一。(2)每一个临床试验都是人类对自身发展的探索，事关人民的安危和健康，绝不是简单的个人行为。(3)医疗卫生服务包括医疗卫生一线人员的关怀和技术服务，而技术服务的基础除医务人员的技能外，最重要的就是用于医疗服务的物质基础，包括药物和器材。必须正确处理药物器材研发的目的与经济利益的关系。毫无疑问，为人类健康服务应是药物器材研发的首要目的，当研发者为人类健康做出了贡献，从社会得到经济回报就是合理和正当的。(4)任何类型的临床试验都有相应的价值，即使回顾性的总结也是临床医师宝贵经验的总结，是对人类知识库的贡献。尽管应鼓励随机对照试验等临床研究，但不可忽视临床医师的实践经验总结和个体患者资料的临床治疗报道。只要根据研究的问题选择合适的临床研究设计，实事求是地总结和准确地描述临床研究和经验，必定会使这些研究结果和经验发挥其真正的价值。