P-选择素与肾脏疾病

【摘要】P-选择素是一种主要位于血管内皮细胞和血小板上的粘附分子，在免疫识别、炎症反应和血栓形成过程中起重要作用。检测P-选择素的表达，对探讨肾脏疾病的发病机制、观察病情进展、指导临床治疗及判断预后情况有重要意义。

肾脏疾病的发病原因与机体免疫反应有关。P?选择素(P?selectin，CD62P)属粘附分子选择素家族中的主要成员，亦称颗粒膜蛋白140KD(Granularmembraneprotein140，GMP?140)，是急性炎症早期介导炎症细胞向受损部位趋集过程中的重要信号［1］。它可介导血小板和血管内皮细胞与中性粒细胞、单核细胞粘附，参与炎症反应，最终导致组织损伤、微血管病变等一系列病理过程。外周血或组织中CD62P的含量与病变程度相关，对肾脏疾病的发生、发展、预后均起重要作用。现就CD62P与肾脏疾病的相关研究进行介绍。

1CD62P的结构及其配体

CD62P是一种相对分子质量为140×103的膜糖蛋白，定位于血小板的α颗粒和内皮细胞Weibel?palade小体内。全长由789个氨基酸残基组成，N末端730个氨基酸构成胞外区，C末端24个氨基酸组成跨膜区，此外35个氨基酸组成胞浆短尾。胞外区包括1个凝集素样区、1个表皮生长因子样区（EGF区）和9个被称为补体调节蛋白的较短重复序列（SCR区）。目前已发现两种CD62P的变异型，一种是缺乏跨膜区域的可溶性CD62P；另一种则缺乏第7补体调节蛋白序列。CD62P识别的配体包括CD62P糖蛋白配体-1(PSGL?1)、sialylLewisX（sLeX）及含有唾液酸、岩藻糖、甘露糖等相关寡糖，其与配体识别和作用是Ca2+依赖性的［2］。

2CD62P的生物学功能

在一般情况下，网状内皮系统中单核巨嗜细胞CD62P识别位点，识别循环中表达CD62P的异常激活的血小板及促凝活性很强的血小板来源的微粒，通过吞噬作用将它们从循环中清除［4］。在血栓形成过程中，CD62P起着始动作用。单核细胞通过CD62P粘附于缺损处的血小板，并由这些单核细胞促使纤维沉积［5］。不但如此，CD62P还促使组织因子释放，放大整个反应，组装止血所需的各种细胞成分。在炎症时，受伤的内皮内膜下表达CD62P，CD62P可充当白细胞“滚动”受体，使白细胞向毛细血管边缘或血小板、中性粒细胞、单核细胞甚至肿瘤细胞的粘附。从而介导正常组织结构的破坏，导致组织的炎症、损伤［6］。

3CD62P在肾脏疾病中的作用

3.1CD62P与肾小球肾炎

周同等［7］用免疫组化和原位杂交技术检测了133例肾小球肾炎患者肾组织中CD62P的表达。提示：CD62P是人类增生性肾小球肾炎早期发病的重要参与因素，并与患者肾小管间质病变程度密切相关。研究除进一步证实P选择素可作为肾炎时肾内血小板活化的分子标志，还推测P选择素可能在介导和促进肾内血小板粘附聚集、肾小球早期炎症浸润以及细胞增殖中发挥了重要作用［8］。周同等［9］用免疫组化法检测45例IgA肾病患者外周血CD62P水平，并以10例正常人作对照。结果显示，CD62P在正常肾组织中基本不表达，而在IgA肾病患者肾组织中以肾小管上皮细胞为主广泛高表达，其在肾小管间质的表达随肾小管间质病变程度加重而明显增强，病变重度组患者显著高于轻度组和中度组。CD62P表达量与肾小管间质病变程度明显相关。胡小芹等［10］采用流式细胞术检测原发性肾小球肾炎患者血浆CD62P表达阳性率，并与24h尿蛋白定量作相关分析。显示：34例原发性肾小球肾炎患者血浆CD62P表达阳性率高于正常对照组。其中在肾小球细胞明显增生和浸润患者的表达阳性率高于肾小球炎症轻微患者及肾小球硬化病变为主者，且患者CD62P表达阳性率与其24h尿蛋白量呈正相关。说明原发性肾小球肾炎患者CD62P的表达阳性率可以反映肾小球免疫炎症性病变及其严重程度。薛勤等［11］用流式细胞术对30例原发性肾小球肾炎患者外周血CD62P进行检测并进行临床分析，以20例正常人为对照。结果发现：原发性肾小球肾炎组患者CD62P的表达较对照组显著增高。

3.2CD62P与狼疮性肾炎

周同等［12］利用夹心ELASA法检测狼疮性肾炎（LN）患者血清中CD62P水平，发现患者血中CD62P水平明显增高，且与血小板数呈相关性。进一步研究发现，表现肾病综合征型和肾功能不全型患者血中CD62P又显著高于无症状型和肾炎型，对部分患者进行动态观察，发现经治疗病情改善血中CD62P水平又明显降低。这些都足以说明LN患者体内不同程度存在血小板和内皮细胞激活和∕或损伤状态，并与疾病严重程度及活动转归密切相关，而CD62P可能是参与或可反映LN血栓形成的一个重要指标［13，14］。戴勇等［15］用流式细胞术检测了29例LN患者外周血CD62P的表达情况。结果：LN患者各组外周血CD62P表达量显著高于正常对照组，在血小板减少、贫血、肾功能异常时，CD62P表达明显降低；在ANA值呈阳性的患者，表达显著升高。表明LN患者体内存在血小板激活状态，CD62P可能参与LN的血栓形成，因为肾内微血栓形成是LN肾小球、肾小管功能障碍及肾小球硬化的重要因素。

3.3CD62P与糖尿病肾病

黄彪等［16］用流式细胞术检测了46例糖尿病肾病(Diabeticnephropathy，DN)患者血中CD62P的水平，并以60例正常人作对照。结果显示：DN组的CD62P较正常对照组明显增高。表明高血糖可致内皮细胞高度表达CD62P及白细胞滚动、粘附增强，胰岛素能明显抑制CD62P的表达及其介导的白细胞粘附，故推测糖尿病（DM）微血管病变与CD62P介导的细胞粘附、血栓形成及促进炎症有关［17，18］。王锋等［19］采用夹心ELISA法检测了60例DM患者血中CD62P及其mRNA水平，并和30名正常人作对照。结果发现：DM患者的血浆CD62P水平高于正常人，而DN患者的CD62P水平明显高于无并发症的DM患者；血CD62P的mRNA表达趋势与CD62P水平一致，这进一步提示CD62P的持续表达可能与DN进展有关。

3.4CD62P与肾功能衰竭

Bonomini等［20］用放射免疫法研究了18例慢性肾衰竭（CRF）患者外周血CD62P的表达水平的变化，发现CRF患者外周血CD62P的表达水平明显高于正常对照组。国内涂晓文等［21］运用流式细胞术对23例CRF患者外周血CD62P的表达进行了研究，并以16例正常人作对照。研究发现：CRF患者的CD62P水平明显高于正常对照组，且与CRF程度一致。因此CD62P表达的升高亦可以作为肾功能减退的一种指标［22，23］。朱月文［24］采用流式细胞术检测58例CRF患者的血CD62P水平，并与30例正常人作对照。结果发现，CRF患者各期外周血CD62P表达明显高于正常对照组(P＜0.01)，且CRF代偿期表达最显著，随着肾功能的减退而减少，至尿毒症期最低但仍高于正常对照组，显示了CRF患者体内存在明显的炎症激活状态，且与肾功能损害程度有关［25］。由此推测CD62P的变化可能与患者肾功能损害早期肾内以炎症细胞聚集浸润为主，晚期以肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化以及肾功能下降的变化趋势相吻合。

4展望

CD62P作为炎症病变的启动或促进因素，其在肾脏疾病发生发展过程中起着十分重要的作用。因此，在肾脏炎症病变的早期利用CD62P单抗、多抗及纯化的CD62P等调节CD62P的表达及其体内作用对改善肾脏炎性病变、延缓肾脏病变进展具有非常显著的作用。我们相信，随着CD62P分子生物学方面研究的深入，其参与疾病的发病机制作用将逐渐被阐明。在此基础上制备和完善针对CD62P功能表位的特异性单克隆抗体或配体拮抗剂等抗黏附药物，将会为临床疾病治疗提供新的思路和手段，给肾脏病患者带来福音。